Suomessa ainutlaatuista kielivääryyttä yrittivät 
valtiopäivillä oikaista suomalaisuusmiehet Leo 
Mechelin ja J.V. Snellman. Runsaat parikymmen- tä vuotta myöhemmin (1883) Lyseosta tuli kak-
sikielinen. Alkoi kielellinen sekamelska kun eräitä aineita opetettiin suomeksi suomalaisin kirjoin ja toisia aineita ruotsiksi ruotsalaisin kirjoin. Kaikki koulussa tuotettu kirjallinen materiaali oli kaksi-
kielistä. Puhtaasti suomenkieliseksi koulu muuttui vuonna 1903 ensimmäisen sortokauden aikana, jolloin ajan hengen mukaisesti venäjän kielen tuntimääriä lisättiin.
 

      Mikkelin Lyseon vanha talvisodassa tuhoutunut koulutalo.
 

Sortovuodet päättyivät Suomen itsenäistymiseen, jossa tapahtumassa Mikkelin Lyseon entisellä oppilaalla oli oma osuutensa. O.W. Louhivuori (1884-1953) kuului siihen senaattiin, itsenäisyys-
senaattiin, joka teki eduskunnalle esityksen Suo-
men itsenäistämiseksi. Tämän esityksen eli itse-
näisyysjulistuksen eduskunta hyväksyi 6.12.1917.

Tämän jälkeen suhteemme Venäjään olivat melko sekavat; olihan käyty sisällissota, jossa Venäjällä oli ollut sormensa pelissä. Vallitsi jonkinlainen in-
terregnum-aika, ei sota, ei rauha, ja itäraja oli lo-
pullisesti määrittelemättä. Tämä tilanne päätettiin
vuonna 1920 Tarton rauhaan, jonka päätökset 
pani toimeen suomalais-venäläinen komitea. Sen varapuheenjohtajana oli Lyseon seniori, koulun kolmannen rehtorin poika Antti Hackzell (1881-
1946), joka tämän jälkeen toimi mm. Moskovan lähettiläänämme.

Suhteet itäiseen naapuriin ajautuivat kuitenkin en- sin talvisotaan ja sitten jatkosotaan. Talvisodan sytyttyä koulutyö lopetettiin ja koulurakennus 
luovutettiin sotasairaalaksi. Loppiaisaattona 1940 neuvostopommittajien hyökkäyksessä koulura-
kennus säilyi muuten paitsi ikkunoita särkyi. Kor-
jausten ajaksi potilaat siirrettiin muualle. Päivää ennen kuin heidät tuli siirtää korjausten jälkeen takaisin uusi pommitus 5.3. tuhosi kauniin 1874 valmistuneen rakennuksen. 

Rauniot raivattiin 1940-41. Uusi rakennus val-
mistui koulukäyttöön 1942 lopulla. Uudet tilat piti kuitenkin jakaa edelleen sotasairaalan kanssa. Li-
säksi pojat saivat seurakseen tyttölyseon tyttöjä, jotka myös olivat menettäneet koulunsa 5.1. 
pommituksessa. Sotasairaala oli Lyseossa luku-
vuoden 1944-45 loppuun ja tytöt vuoteen 1951 saakka.

Sotavaiheen päättyessä maamme turvautui jälleen Lyseon senioriin, pääministeri Antti Hackzeliin. Hän johti valtuuskuntaa, joka 6.9.1944 lähti Moskovaan neu-
vottelemaan  aselevon jälkeen välirauhasta tai rauhasta. Ennen kuin perille päässyt valtuuskunta ennätti saada neuvostohallituksen ehdot, Hackzell sai suuren paineen alla halvauskohtauksen, minkä jälkeen valtuuskunnan johto siirtyi ulkoministeri Carl Enckellille. Myös uusi pääministeri valittiin.
 

Sotien jälkeistä aikaa Paasikiven jälkeen leimasi Kekkosen pitkä valtakausi. Kek-
kosen ollessa 1960-luvun alussa jälleen kerran ulkomaanmatkalla Suomi oli hetken Lyseon senioreitten sekä hengellisessä että maallisessa johdossa; arkkipiispana oli Ilmari Salomies (1893-1973) ja v.t. presidenttinä pääministeri, myöh. myös ulko-
ministeri, Ahti Karjalainen (1923-1990). Ja jos noina aikoina suomalaisille tuli ko-
via keskinäisiä kiistoja, niitä ratkoi lyseolainen, valtakunnansovittelija Justus Ripatti (1892-1980).

Kekkosen ajan jälkeen Suomi alkoi yhä enemmän suuntautua länteen ja euroop-
palaiseen yhteistyöhön. Tässäkin maamme historian merkittävässä vaiheessa oli Lyseon antamalla korkeatasoisella opetuksella kysyntää. Jo valtiovarainministerinä kokemusta hankkinut Erkki Liikanen (1950- ) nimitettiin Suomen ensimmäiseksi EY-suurlähettilääksi ja sen jälkeen ensimmäiseksi EU- komissaariksemme. Hän kuului  niiden muutaman komissaarin joukkoon, jotka uusivat "pestinsä" toiseksi komissaarikaudeksi.

Mikkelin Lyseo on myös kulttuurin alalla "tuottanut" kansallisesti, jopa kansainväli-
sesti, eturivin ihmisiä. Seuraavassa eräitä kärkihahmoja.

Otto Manninen (1872-1950) oli "runoilija ja suomalainen sanataituri vailla vertaa".
(prof. V.Tarkiainen). Koulun antama klassillinen sivistys sai Mannisen perehtymään Runebergiin, jonka kaikki teokset virsiä lukuunottamatta hän suomensi. Tämän meillä "ennen näkemättömän muototaidon ja maailman runouden suomentajan" käsialaa oli mm. Ilias ja Odysseia- epoksen suomennos.

Johannes Haapasalo (1880-1965) oli Suomessa aikansa johtavia kuvanveistäjiä, joka sai useita palkintoja kuvanveistokilpailuissa. Hänen töitään on mm. Mikkelin sankaripatsas.

Kari Cantell (1932- ) edustaa nuorempaa senioripolvea. Hänen interferoni-keksin-
tönsä oli kansainvälisesti merkittävä edistysaskel taistelussa syöpää vastaan. Tämä Lyseon entisen  historianopettajan poika on saanut useita kansallisia ja kansainvä-
lisiä huomionosoituksia työstään lääketieteen hyväksi.

Neurologian professori Jorma Palo (1936-) on Suomessa alansa johtava asiantunti-
ja, jota mm. tiedotusvälineet ovat käyttäneet ahkerasti hyväkseen. Palo on kirjoit-
tanut useita lääketieteellisiä teoksia mm. kotien arkipäivän käyttöön.

Kalle Holmberg (1939- ) osoitti jo kouluaikanaan taipumuksensa teatterialalle, mikä johtikin hänet eri teattereitten johtajaksi ja teatterialan guruksi Suomessa. Hänen tyypillisiä ohjauksiaan ovat olleet massiiviset, joukkokohtauksia sisältäneet näytel- mät mm. televisiota varten.