Vuosisadan vaihteessa Mikkelissä toimi kaksi oppikoulua, latinan opetukseen keskittynyt poikalyseo sekä ruotsinkielinen Mikkelin tyttökoulu. Moderni yhteiskasvatuksen vaatimus ja suomenkielisen oppikoulun tarve herättivät kuitenkin ajatuksen sekä tytöille että pojille avoimesta yhteiskoulusta. Toimeen ryhdyttiin ripeästi, ja jo vuonna 1905 Keisarillinen Suomen senaatti lupasi, että "Mikkelin kaupunkiin perustetaan kahdeksanluokkainen, yksityisillä varoilla kannatettava suomenkielinen koulu, joka -- alkaa toimintansa ensi lukuvuoden alusta lukien". Uuden koulun alkuperäinen nimi oli Mikkelin Suomalainen Yhteiskoulu.
Ensimmäiset vuodet työskenneltiin vuokratiloissa, mutta johtokunta alkoi heti perustamisluvan jälkeen suunnitella oman kivitalon rakentamista. Kaupunki lahjoitti tontin, ja suunnittelukilpailussa parhaan ehdotuksen jätti Suomen ensimmäinen itsenäisesti toiminut naisarkkitehti Wivi Lönn. Rakennushankkeen suurin ongelma oli varojen puute; kannatusyhdistyksen ponnisteluista huolimatta vapaaehtoiskeräykset eivät tuottaneet kylliksi. Laina- ja lahjoitusvaroin koulutalo kuitenkin kohosi, ja tulojuhla päästiin pitämään 4. syyskuuta vuonna 1909.
Koulu jäi kuitenkin kamppailemaan vielä suurten rahavaikeuksien kanssa, joita Mikkelin kaupunki tuntuvasti huojensi. Koulu kärsi myös koko valtakuntaa ahdistavista sortovuosista, eikä valtakunnan itsenäisyyden ensimmäiset ajatkaan tuoneet helpotusta. Sisällissota hämmensi koulutyötä vuosien 1917 ja 1918 taitteessa.
Ennen talvi- ja jatkosotaa koulu ehti vakiinnuttaa toimintaansa, ja opettajakunta sitoutui työhönsä: lähes kaikki työskentelivät koulussa eläkevuosiin saakka. Myös oppilasmäärä kasvoi tasaisesti. Vaikka lukuvuosi aloitettiin syksyllä 1939 normaalisti, sodan uhka väijyi ilmassa. Koulutaloa alettiinkin varustaa puolustusvoimien käyttöön lokakuun alussa, ja lukukausi lopetettiin. Tammikuussa päämajakaupunkiamme pommitettiin rajusti, ja Lönnin kauniista jugendrakennuksesta olivat jäljellä vain savun mustaamat paksut tiiliseinät. Ainoastaan pohjakerrokseen siirretty irtaimisto välttyi tuhoilta.
Välittömästi aloitettiin jälleenrakennustyöt ja koulutalo kohosi, tosin ilman kaunista alkuperäisen katon muotoa. Säännöllinen koulutyö saatiin alulle vasta välirauhan solmimisen jälkeen syksyllä 1944. Koulun oppilaista 48 menetti henkensä talvi- ja jatkosodissa. Heidän nimensä on luettavissa tänäkin päivänä koulun seinällä olevasta muistolaatasta.
Ensimmäiset neljä vuosikymmentä olivat siis kohtuuttoman raskaita aikoja. Kuinka niistä selvittiin? Koulun rehtorina toimi näinä raskaimpina aikoina (1907-45) äidinkielen ja historian lehtori Jooseppi Sajaniemi , joka loi lujan yhteenkuuluvuuden tunteen ja joka monipuolisena kulttuuripersoonana kykeni nostamaan henkiset arvot yli aineellisen puutteen. Hän lausui runoja, ohjasi teatteriesityksiä, harrasti kuvataiteita ja pisti vireille koulun kuorotoiminnan. Sajaniemi suunnitteli itse opettajainhuoneen kalustuksen, jota voi nykyäänkin ihailla koulun museossa. Hän perusti Mikkeliin kansalaisopiston - sivistystehtävä ei siis ulottunut vain omaan kouluun. Sajaniemen humaania uskoa nuorisoon kuvannevat sanat, joilla hän päätti puheensa ylioppilaille: "Teidän kaunis käytöksenne, teidän harrastuksenne ja uskollisuutenne jättää meille tänne jääville eronhetkellä sen varman vakuutuksen, että te suuriarvoisina kuulutte siihen uuteen sukupolveen, jonka huolenpitoon voi luottamuksella jättää isänmaan -- uuden päivän."
Seuraavat vuosikymmenet koulutyö eteni rauhallisesti. Joos. Sajaniemen jälkeen rehtoreina toimivat Teodor Kumpulainen (1945-54) ja Armas Miller (1955-74). Tilanahtaus helpotti, kun vuonna 1965 saatiin lisäsiipi. Suuria muutoksia aiheutti vuonna 1974 koko valtakunnan koulujärjestelmää järisyttävä siirtymä peruskouluun. Yhteiskoulu siirtyi kaupungin omistukseen. Samalla kertaa erotettiin toisistaan lukio ja peruskoulun yläaste, jotka alkoivat toimia saman katon alla omina hallinnollisina yksikköinään. Kouluviranomaiset kiinnittivät huomiota koulun nimeen ja painostivat sen muuttamiseen - yhteiskoulu kun sanana vaikutti harhaanjohtavalta. Kiireessä etsittiin parempaa nimeä, ja koska lähitienoolla sijaitsi Ristimäenpuisto ja Ristimäenkatu, päädyttiin nimiin Ristimäen yläaste ja Ristimäen lukio. Alkoi kamppailu, jossa koulun oppilaat, opettajat ja muut tukijat puolustivat entistä nimeä. Vaikka koko koulun lakkauttamisuhkakin oli ilmassa, perinteikkään nimen puolustajat pitivät pintansa, ja vuonna 1979 lääninhallitus vahvisti koulun nimeksi Mikkelin Yhteiskoulu.
Vuonna 1995 Mikkelissä toteutetun kouluverkkoratkaisun tuloksena Mikkelin Yhteiskoulu muuttui lukioksi, ja koulun viralliseksi nimeksi tuli Mikkelin Yhteiskoulun lukio. Vuosina 1995 - 2007 lukion opiskelijamäärä on vaihdellut 600 molemmin puolin (550 - 620).
Mikkelin Yhteiskoulun lukio juhli koulun satavuotista taivalta vuonna 2005. Juhlavuoden teema oli: Vuosisata nuoruutta. Juhlinta alkoi maalikuussa, juhlaviikkoa vietettiin 16. - 23.10.2005. Pääjuhlan juhlapuhujana oli Yhteiskoulun kasvatti, EU-komissaari Olli Rehn.
